El LSD fue sintetizado por primera vez por el químico suizo Albert Hofmann en 1938 a partir de ácido lisérgico utilizando hongos de grano en un intento de desarrollar un nuevo analéptico. Hofmann descubrió sus notorios efectos después de que involuntariamente absorbiera una cantidad relativamente grande a través de su piel. Posteriormente, el LSD despertó un interés excepcional en la psiquiatría en la década de 1950 y principios de la de 1960, y Sandoz lo distribuyó a los investigadores en un intento de encontrar un uso comercial.
La psicoterapia asistida por LSD fue practicada en las décadas de 1950 y 1960 por psiquiatras con resultados prometedores en el tratamiento de afecciones como el alcoholismo. El LSD y otros psicodélicos se convirtieron en sinónimos del movimiento de contracultura que llevó a que el LSD fuera visto como una amenaza para la administración estadounidense y su posterior designación como sustancia de la Lista I en 1968.
